Esta semana he tenido ocasión de ver un caso de amiloidosis renal en un Shar-pei de 5 años. A raíz de este caso, me ha parecido oportuno hacer una breve revisión de la cuestión de la amiloidosis en animales. E insisto en lo de breve porque el tema da para escribir un libro.
Globalmente, la amiloidosis constituye un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen como común denominador el depósito anormal de proteínas de tipo amiloide en diversos órganos y tejidos.

Fig. 1. Glomérulo renal con deposición de material amiloide en el área mesangial. El depósito amiloide induce la muerte de células endoteliales y epiteliales glomerulares, anulando su capacidad funcional y conduciendo al colapso.

Pero, ¿qué es exactamente una proteína amiloide? Bien, en realidad no se trata de una proteína, sino de un agregado de proteínas que exhibe una estructura tridimensional en “hoja-β”, estructura que le confiere sus propiedades físicas y químicas, especialmente la insolubilidad, y una enorme resitencia a la degradación. Curiosamente la palabra amiloide deriva de la interpretación inicial que se hizo de estas sustancias, confundiéndolas con almidón (amylum en latín) en los tiempos en que aún se fijaban los tejidos con derivados del iodo.

A continuación os dejo un vídeo que representa de forma muy gráfica el mecanismo de formación de amiloide:
 
[youtube http://www.youtube.com/watch?v=ZdtSbVFYk8o?rel=0&w=420&h=315]
 
Según la composición proteica de la sustancia amiloide y su precursor se distinguen dos grandes tipos de amiloidosis, denominadas AA y AL respectivamente. La primera letra hace referencia a la palabra “amyloid” y la segunda letra es la inicial de la proteína que lo caracteriza. En animales se conocen al menos ocho proteínas precursoras de amiloide, precursores que pueden ser tanto proteínas naturales como proteínas mutantes, según el caso. Aunque no conocemos aún el mecanismo exacto que induce la formación de amiloide, sí sabemos que es condición necesaria que exista una sobreproducción de proteína precursora. Condición necesaria, pero no suficiente. Mientras que en condiciones normales el amiloide que se genera es convenientemente degradado intra y extracelularmente, en el curso de una amiloidosis estos mecanismos o fallan estrepitosamente o son claramente insuficientes.
Amiloidosis de tipo AA.
Es la forma más común de amiloidosis en animales, conocida también con el nombre de amiloidosis reactiva. Se asocia frecuentemente con enfermedades inflamatorias crónicas, sostenidas en el tiempo, y con algunas neoplasias. Puede ser también idiopática.

Fig. 2. Formaciones glomerulares colapsadas. Junto con la deposición de amiloide se aprecia la pérdida de celularidad, quedando estructuras esclerosadas.

La proteína precursora es en estos casos la Amiloide-A sérica (SAA), sintetizada en el hígado y que normalmente participa en el transporte del colesterol y actúa también como quimioatractor en procesos inflamatorios. Cuando existe un excedente en la producción de SAA un reducido porcentaje de moléculas sufre roturas, generando pequeños fragmentos que tienen tendencia a formar agregados fibrilares. Dichos agregados van depositándose en múltiples órganos, principalmente riñones, hígado y bazo.
El fenómeno de amiloidosis reactiva no ocurre siempre que hay una inflamación crónica. En condiciones normales la proteína SAA es enzimáticamente degradada. Actualmente se sospecha que existe algún defecto en dicho mecanismo de degradación o bien que de una manera u otra se genera una forma anormal de SAA resistente a la degradación.
Dentro de este grupo se incluyen las formas familiares de amiloidosis, incluyendo la del Shar-pei que ha motivado este post. Además de esta raza canina, también existe una forma hereditaria de amiloidosis en gatos Abisinios y Siameses.

Fig 3.- Glomérulo renal con deposición de amiloide, pérdida de celularidad y presencia de material trombótico de tipo fibrinoide en luces capilaroides (flechas). Obsérvese la necrosis generalizada del epitelio de los túbulos renales circundantes.

Otras formas de amiloidosis.
La amiloidosis AL sistémica es la forma más frecuente en nuestra especie, la humana, y curiosamente es muy rara en animales. El precursor en este caso son cadenas ligeras (L) de inmunoglobulinas sintetizadas por células plasmáticas.
Algo más frecuentes en animales son los depósitos localizados de amiloide AL, descritos en algunos tumores odontogénicos caninos y felinos, algunos plasmacitomas extramedulares, o  en el cerebro de perros de edad avanzada (amiloide Aβ, con el que tuve ocasión de trabajar hace unos años) y cabras con scrapie (amiloide APrPsc), por citar algunos casos.
La Amiloidosis del Shar-pei
Si bien la amiloidosis reactiva o secundaria es un fenómeno reconocido desde hace tiempo en diversas especies y razas, a principios de los años 90 se describió un síndrome bastante intrigante: individuos de raza Shar-pei desarrollaban una amiloidosis principalmente renal tras sufrir un cuadro de fiebres intermitentes de origen desconocido. Enseguida se hizo evidente la similitud del cuadro con la amiloidosis renal asociada a Fiebre Mediterránea en humanos, enfermedad de carácter hereditario autosómico recesivo.
Actualmente, el síndrome febril se conoce como Fiebre Familiar del Shar-pei (FFS). Esta enfermedad, que cursa con fiebres intermitentes, es el desencadenante inflamatorio que necesita el amiloide para hacer acto de presencia.

Fig. 4. Área de necrosis isquémica (infarto renal).

En el caso que hemos visto esta semana no se nos refiere una FFS como antecedente (en realidad sólo se refiere “insuficiencia renal aguda”. Un día de estos debería hacer un post sobre la comunicación clínico-patológica!!). Sin embargo, uno de los problemas frecuentes que conlleva la FFS es la existencia de trombosis vasculares y coagulación intravascular diseminada (CID). Los riñones que hemos examinado, además de la deposición de amiloide, sufrían de extensas áreas de infartación, con presencia de trombos fibrinoides. Esta imagen nos hace sospechar que efectivamente el animal padecía FFS previa a la amiloidosis.
Recientemente se ha reconocido una mutación en el cromosoma 13 del Shar-pei. Dicha mutación afecta al gen HAS2 que codifica para un enzima que regula el ácido hialurónico presente en la piel de esta raza y que les otorga su aspecto característico. Se ha propuesto que fracciones de esta enzima mutada y sobreexpresada podrían ser los desencadenantes de la FFS mediante estimulación del sistema inmunológico. En otras palabras, podría ser que al seleccionar el rasgo morfológico estemos seleccionando también futuros pacientes de FFS/Amiloidosis.
Bibliografía:
Olsson M, Meadows JRS, Truvé K, Rosengren Pielberg G, Puppo F, et al. (2011) A Novel Unstable Duplication Upstream of HAS2 Predisposes to a Breed-Defining Skin Phenotype and a Periodic Fever Syndrome in Chinese Shar-Pei Dogs. PLoS Genet 7(3): e1001332. (http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1001332)
Slauson DO, Gribble DH. Thrombosis complicating renal amyloidosis in dogs. Vet Pathol. 1971;8(4):352-63.
Ariel L. Rivas,  Linda Tintle,  Vicki Meyers-Wallen, Janet M. Scarlett, Curtis P. van Tassell and Fred W. Quimby. Inheritance of Renal Amyloidosis in Chinese Shar-Pei dogs. Journal of Heredity 1993; 84:438-442.
DiBartola SP, Tarr MJ, Webb DM, Giger U. Familial renal amyloidosis in Chinese Shar Pei dogs. J Am Vet Med Assoc. 1990 Aug 15;197(4):483-7.
Boyce JT, DiBartola SP, Chew DJ, Gasper PW. Familial renal amyloidosis in Abyssinian cats. Vet Pathol. 1984 Jan;21(1):33-8.
Rivas AL, Tintle L, Kimball ES, Scarlett J, Quimby FW. A canine febrile disorder associated with elevated interleukin-6. Clin Immunol Immunopathol. 1992 Jul;64(1):36-45.
Verine J, Mourad N, Desseaux K, Vanhille P, Noël LH, Beaufils H, Grateau G, Janin A, Droz D. Clinical and histological characteristics of renal AA amyloidosis: a retrospective study of 68 cases with a special interest to amyloid-associated inflammatory response. Hum Pathol. 2007 Dec;38(12):1798-809.
Segev G, Cowgill LD, Jessen S, Berkowitz A, Mohr CF, Aroch I. Renal Amyloidosis in Dogs: A Retrospective Study of 91 Cases with Comparison of the Disease between Shar-Pei and Non-Shar-Pei Dogs. J Vet Intern Med. 2012 Mar;26(2):259-68.
Docampo MJ, Zanna G, Fondevila D, Cabrera J, López-Iglesias C, Carvalho A, Cerrato S, Ferrer L, Bassols A. Increased HAS2-driven hyaluronic acid synthesis in shar-pei dogs with hereditary cutaneous hyaluronosis (mucinosis). Vet Dermatol. 2011 Dec;22(6):535-45.
Borràs, D., Ferrer, I. & Pumarola, M. (1999). Age-related Changes in the Brain of the Dog.Veterinary Pathology, 36:202–211.